利用蛋白水解靶向嵌合體降解神經退化性疾病相關之聚合蛋白
2021-07-10
利用蛋白水解靶向嵌合體降解神經退化性疾病相關之聚合蛋白
本院覽號
03A-1100630
公告日期
2021-07-10
智財權狀態
美國臨時案已申請、PCT已申請、台灣(發明)I847260已獲證、美國已申請
摘要
蛋白不正常堆疊與聚集在神經退化性疾病中扮演著重要的角色。為了降低聚集蛋白的毒性，我們設計合成一系列蛋白水解靶向嵌合體以期能用在神經退化性疾病的治療與預防。本發明的一個實例是將蛋白水解靶向嵌合體設計為一端包含E3連接酶招集配體，另一端包含聚集蛋白結合配體，兩端以連接鏈連結。本發明另一個實例為我們利用肌萎縮性側索硬化症細胞膜型與腺蟲動物模型用來驗證了關鍵蛋白水解靶向嵌合體降低了C端TDP-43片段的聚集體與寡聚體之毒性。本發明再一個實例為我們利用蛋白水解靶向嵌合體可以降解導致杭丁頓舞蹈症的蛋白聚集體。過度磷酸化的Tau蛋白是阿茲海默氏症和許多其他神經系統疾病的主要標誌，本發明又一個實例為我們利用蛋白水解靶向嵌合體可以降解致病的Tau蛋白。
技術優勢
- 目前尚無藥物可以直接消除不正常的堆疊蛋白，PROTAC的催化作用模式允許一個PROTAC分子經由誘導泛素化消除目標蛋白，此機制可以多次重複進行，與傳統使用抑制劑的方法相比，PROTAC可以用較少的次化學劑量消除目標蛋白，從而以低藥物濃度提高藥效並避免不良副作用產生。本發明的PROTACs為小分子化合物，可以直接消除致病的堆疊蛋白，並有利於大量製造、藥物動力學及藥效驗證。
應用範圍
- 肌萎縮性脊髓側索硬化症
- 額顳葉失智症
- 阿茲海默症
- 杭丁頓舞蹈症
- 巴金森氏症
圖1.蛋白水解靶向嵌合體降解蛋白聚集體之作用機制：蛋白水解靶向嵌合體以一端結合E3連接酶，以另一端結合蛋白聚集體(例如導致肌萎縮性側索硬化症的TDP-43蛋白聚集體)，從而促進蛋白聚集體泛素化，且被蛋白酶體辨認並于以降解。
創作人
黃人則、方俊民、陳儀莊、曾于玲、黃永安
利用蛋白水解靶向嵌合體降解神經退化性疾病相關之聚合蛋白
