第二型血管內皮生長因子受體(VEGFR2)高度表現在腫瘤內皮細胞,並具有調節腫瘤血管新生之功能。VEGFR2也表現在多種癌細胞表面。我們使用噬菌體呈現法篩選並鑑定出對VEGFR2之人類單鏈抗體(scFv)。其中R2S8和R2S12這兩株scFv能抑制VEGF-A/VEGFR2的結合與VEGF-A磷酸化VEGFR2。兩株scFvs 抗原結合決定位皆在到人類VEGFR2結構區域3的位置。我們進一步增強R2S12結合力並改造為全人類抗體anti-VEGFR2-AF hAb。與臨床使用的抗VEGFR2之人類抗體 IMC-1121B(ramucirumab)比較,以試管內實驗證明anti-VEGFR2-AF hAb具有更佳的拮抗性及抑制之血管形成之能力。在動物實驗中,單獨使用anti-VEGFR2-AF hAb治療以及結合docetaxel治療,對於抑制前列腺癌的腫瘤生長和血管生成能力皆比IMC-1121B有效。在白血病之小鼠實驗中,不論是延長存活率和減少腫瘤轉移,VEGFR2-AF hAb相較於IMC-1121B皆具有更顯著的療效。
此發明的優點有四點。第一、我們建構一株新穎具高度親和力對抗VEGFR2的人類抗體,anti-VEGFR2-AF hAb,其擁有獨特的CDR序列。第二、我們已鑑定出anti-VEGFR2-AF hAb的抗原結合位,並與IMC-1121B的不同。第三、在試管內實驗,anti-VEGFR2-AF hAb 的結合力、拮抗力和抑制血管新生的能力皆比 IMC-1121B更好。第四,在人類前列腺癌和白血病的小鼠動物模式中, anti-VEGFR2-AF hAb相較於IMC-1121B皆具有更好的治療效果。綜觀來說, anti-VEGFR2-AF hAb可抑制腫瘤血管新生或直接抑制有VEGFR2表現的腫瘤細胞生長,因此在癌症治療的臨床應用上具有極高的潛力。
10A-1040307
印度382204放棄維護、美國臨時案已申請、PCT已申請、台灣(發明)I621629放棄維護、澳洲2016249991放棄維護、巴西放棄申請、加拿大2,981,883放棄維護、歐盟EP 3283528 B1放棄維護、中國ZL 2016 8 0020787.5放棄維護、日本特許第6542383放棄維護、南韓放棄申請、墨西哥388174放棄維護、紐西蘭放棄申請、新加坡11201707949X放棄維護、美國US 10,196,447 B2放棄維護、新加坡放棄申請
- 抗體可應用於發展腫瘤偵檢與造影試劑。
- 抗體可應用於發展抑制血管新生與癌症標靶藥物。
吳漢忠等